In the natural sciences, research in many areas is based on the collection and analysis of large, complex and, in recent years, drastically increasing amounts of data. This is due to the increasing automation of experimental research, the digitalisation of complex technical systems and the growing importance of simulations. These challenges can only be met by closely linking the natural sciences with methodologically oriented research in computer science and applied mathematics. For this reason, the Center for Data and Computing in Natural Science (CDCS) is being established in the Science City Bahrenfeld (SCB) - covering science from basic and structural research to systems biology - in cooperation with the University of Hamburg (UHH), the German Electron Synchrotron (DESY) and the Hamburg University of Technology (TUHH). The CDCS initially consists of four application-focused, cross-disciplinary laboratories (CDLs), which are supported by an Informatics Core Unit (ICU). The CDLs focus on the following areas: Computational Astro and Particle Physics - Computational Photon Science - Computational Systems Biology - Computational Controls of Accelerators. The overall aim is to significantly strengthen the conditions for excellent research at the SCB in the field of computation.

In the modern drug design process one of the main questions is how to optimize an initial lead compound towards a drug candidate with desired properties. The process of lead optimization is the modification of such an initial lead compound to enhance the desired pharmacological effect and minimize undesirable properties. During this optimization and modification phase, a major challenge is to ensure the synthesizability of the compound. The primary goal of this project is to develop computational strategies to address the problem of synthesis-aware lead optimization. Therefore state-of- the-art techniques, such as combinatorial chemistry and retrosynthetic analysis, are combined.

DASHH is a newly established Helmholtz graduate school. In DASHH we harness data, computer and applied mathematical science to advance our understanding of nature. We aim to educate the future generation of data- and information- scientists that will tackle tomorrow’s scientific challenges that come along with large-scale experiments.

Nowadays, more than 150 thousand biomacromolecular structures are available for life science research, a further steep increase can be expected in the next years. This wealth of data can be accessed and queried by all kinds of meta data, searching it by geometric arrangements and features is, however, a widely unsolved problem. Within GeoMine, we are developing database technologies for storing biomacromolecular structural data and quering it with geometrical patterns.

Goal of the project is to develop computational strategies tackling the problem of fragment growing in a binding pocket, using state of the art computer science methods. Emphasis is placed on the quick response of the developed system that will allow a user to interactively explore their chosen pocket. Eventually the system should also be capable of more advanced functionalities, such as water displacement or macrocyclization.

Das Ziel des EnzymeStructures-Projektes ist es, Proteinstrukturdaten allen Wissenschaftlern im Bereich der modernen Lebenswissenschaften einfach zugänglich und nutzbar zu machen. Die Protein-Datenbank PDB hat sich bereits als weltweit zentraler Knotenpunkt für Experimentaldaten in diesem Bereich etabliert. EnzymeStructures wird die Strukturdaten mit wichtigen, automatisierten Präprozessierungsverfahren anreichern, die für die Nutzung der Daten in der biotechnologischen Forschung notwendig sind. Insbesondere werden Suchverfahren, die eine gezielte Auswahl forschungsrelevanter Proteine auf der Basis von Struktureigenschaften ermöglichen, entwickelt. Die Schwerpunkte liegen dabei auf der Betrachtung aktiver Zentren und Interaktionen zu niedermolekularen Substanzen wie Subtrate, Co-Faktoren und Inhibitoren.
Als Entwicklungsbasis dient der am ZBH bereits etablierte ProteinsPlus-Server, der insbesondere um geometrisch und strukturell motivierte Suchanfragen erweitert wird. So werden Verfahren für den Vergleich aktiver Zentren und auch für das inverse Screening in das System integriert. Neben dem bereits etablierten Web-Frontend des ProteinsPlus-Servers wird ein sogenannter RESTful Service aufgebaut, der die Übernahme von ProteinsPlus-Funktionalitäten in andere Web-Services einfach ermöglicht. Auf diese Weise werden die ProteinsPlus-Funktionalitäten in das Frontend der weltweit verbreiteten Enzym-Datenbank BRENDA integriert.

1. Bietz, S.; Fährrolfes, R.; Rarey, M. (2016) The Art of Compiling Protein Binding Site Ensembles . Molecular Informatics, 35(11/12):593-598.

In der pharmazeutischen und biotechnologischen Forschung werden heute automatisiert große Mengen von Molekülen auf spezielle Eigenschaften experimentell getestet. Beispielsweise werden im High‐Throughput‐Screening Moleküle auf ihre Fähigkeit zur Inhibition spezieller Proteine untersucht. Die Auswertung dieser Daten erfolgt computergestützt. Häufig ist zunächst das Ziel, Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen aktiven, d.h. positiv getesteten Molekülen zu identifizieren. In diesem Prozess ist Kreativität und Erfahrung von Wissenschaftlern ein ganz zentraler Baustein. Es gibt keine einfachen Schemata, in der Regel bedarf es der richtigen Intuition, um ein Modell zu erhalten, welches Aktivität durch die Struktur der Moleküle erklären kann. Für die computergestützte Analyse steht heute eine Vielzahl von Deskriptoren zur Beschreibung der Molekülstruktur zur Verfügung. Diese stellen die strukturelle und auch biologisch‐pharmakologische Ähnlichkeit der Moleküle bereits sehr gut dar. In der Regel sind es aber nur wenige ausgezeichnete Eigenschaften, deren Zusammenwirken Aktivität erklären kann. Aus diesem Grund werden bereits seit vielen Jahren maschinelle Lernverfahren zur Ableitung von Modellen eingesetzt. Dem Wissenschaftler kommt in diesem Prozess eine eher passive Rolle zu: Er kann mittels weiterer Testdaten die Qualität des Modells prüfen, aber nur in sehr geringem Maße konstruktiv in den Modellbildungsprozess eingreifen. Im Rahmen dieses Projektes möchten wir neue computergestützte Methoden entwickeln, um das intuitive Wissen des Anwenders mit maschinellen Lernverfahren in optimaler Weise zu koppeln. Der Grundgedanke ist, einen fließenden Übergang zwischen der händischen und maschinellen Klassifikation von Daten technisch zu ermöglichen. Dazu möchten wir neue, innovative, inkrementelle Lernverfahren wie beispielsweise Active Learning einsetzen. Bei diesen Verfahren werden die Daten schrittweise durch den Benutzer klassifiziert. Währenddessen können maschinelle Lernverfahren das Verhalten des Nutzers analysieren und Vorschläge zur Klassifikation unterbreiten. Der Nutzer kann anhand der Fehlerrate jederzeit entscheiden, zu einer dann automatischen Klassifikation überzugehen. Wichtig ist uns, den Ansatz so in Software umzusetzen, dass er sich für den täglichen Einsatz durch Naturwissenschaftler, nicht durch Informatiker, eignet. Die Software soll dazu graphischinteraktiv nach dem Vorbild von Mind Maps agieren.

The project aims at further development of the Hyde scoring function to allow the estimation of interaction energies within proteins and of protein-protein complexes. These improvements enable a systematic optimization of enzymes and mutation analysis of protein complexes with regard to questions in the biocatalysis field.

1. Schneider, N., Lange, G., Hindle, S., Klein, R., Rarey, M. (2013) A consistent description of HYdrogen bond and DEhydration energies in protein–ligand complexes: methods behind the HYDE scoring function . Journal of Computer-Aided Molecular Design, 27(1):15-29.
2. Schneider, N., Klein, R., Lange, G., Rarey, M. (2012) Nearly no Scoring Function without a Hansch-Analysis . Molecular Informatics, 31(6-7):503–507.
3. Schneider, N., Hindle, S., Lange, G., Klein, R., Albrecht, J., Briem, H., Beyer, K., Claußen, H., Gastreich, M., Lemmen, C., Rarey, M. (2011) Substantial improvements in large-scale redocking and screening using the novel HYDE scoring function . Journal of Computer-Aided Molecular Design, 26(6):701-723.

1. Stierand, K., Harder, T., Marek, T., Hilbig, M., Lemmen, C., Rarey, M. (2012) The internet as scientific knowledge base: Navigating the chem-bio space . Molecular Informatics:543-546.

1. Schomburg, K. T., Ardao, I., Götz, K., Rieckenberg, F., Liese, A., Zeng, A.-P., M., Rarey. (2012) Computational biotechnology: Prediction of competitive substrate inhibition
   of enzymes by buffer compounds with protein-ligand docking . Journal of Biotechnology, 161:391-401.

1. Urbaczek, S., Kolodzik, A., Fischer, J. R., Lippert, T., Heuser, S., Schulz-Gasch, T., Rarey, M. (2011) NAOMI: On the Almost Trivial Task of Reading Molecules
   from Different File formats . Journal of Chemical Information and Modeling, 51(12):3199-3207.
2. Henzler, A. M., Rarey, M. (2010) In Pursuit of Fully Flexible Protein-Ligand Docking: Modeling the Bilateral Mechanism of Binding . Molecular Informatics, 29(3):164-173.
3. Schlosser, J., Rarey, M. (2009) Beyond the Virtual Screening Paradigm: Structure-Based Searching for New Lead Compounds . Journal of Chemical Information and Modeling, 49(4):800-809.

1. Schlosser, J., Rarey, M. (2009) Beyond the Virtual Screening Paradigm: Structure-Based Searching for New Lead Compounds . Journal of Chemical Information and Modeling, 49(4):800-809.

1. Volkamer, A., Kuhn, D., Rippmann, F., Rarey, M. (2012) DoGSiteScorer: A web-server for automatic binding site prediction, analysis, and druggability assessment . Bioinformatics, 28(15):2074–2075.
2. Volkamer, A., Kuhn, D., Grombacher, T., Rippmann, F., Rarey, M. (2012) Combining Global and Local Measures for Structure-Based Druggability Predictions . Journal of Chemical Information and Modeling, 52(2):360-372.
3. Volkamer, A., Griewel, A., Grombacher, T., Rarey, M. (2010) Analyzing the Topology of Active Sites: On the Prediction of Pockets and Sub-pockets . Journal of Chemical Information and Modeling, 50(11):2041-2052.

1. Ziegler, P., Chahoud, T., Wilhelm, T., Pällman, N., Braig, M., Wiehle, V., Ziegler, S., Schröder, M., Meier, C., Kolodzik, A., Rarey, M., Panse, J., Hauber, J., Balabanov, S., Brümmendorf, T. H. (2012) Evaluation of deoxyhypusine synthase inhibitors targeting BCR-ABL positive leukemias . Investigational New Drugs

1. Schneider, N., Lange, G., Hindle, S., Klein, R., Rarey, M. (2013) A consistent description of HYdrogen bond and DEhydration energies in protein–ligand complexes: methods behind the HYDE scoring function . Journal of Computer-Aided Molecular Design, 27(1):15-29.
2. Schneider, N., Klein, R., Lange, G., Rarey, M. (2012) Nearly no Scoring Function without a Hansch-Analysis . Molecular Informatics, 31(6-7):503–507.
3. Schneider, N., Hindle, S., Lange, G., Klein, R., Albrecht, J., Briem, H., Beyer, K., Claußen, H., Gastreich, M., Lemmen, C., Rarey, M. (2011) Substantial improvements in large-scale redocking and screening using the novel HYDE scoring function . Journal of Computer-Aided Molecular Design, 26(6):701-723.

1. Seebeck, B., Wagener, M., Rarey, M. (2011) From Activity Cliffs to Target-Specific Scoring Models and Pharmacophore Hypotheses . ChemMedChem, 6(9):1630-1639.

1. Schulz-Gasch, T., Schärfer, C., Guba, W., Rarey, M. (2012) TFD: Torsion Fingerprints As a New Measure To Compare Small
   Molecule Conformations . Journal of Chemical Information and Modeling, 52(6):1499−1512.
2. Urbaczek, S., Kolodzik, A., Fischer, J. R., Lippert, T., Heuser, S., Schulz-Gasch, T., Rarey, M. (2011) NAOMI: On the Almost Trivial Task of Reading Molecules
   from Different File formats . Journal of Chemical Information and Modeling, 51(12):3199-3207.
3. Lippert, T., Schulz-Gasch, T., Roche, O., Guba, W., Rarey, M. (2011) De novo design by pharmacophore-based searches in fragment spaces . Journal of Computer-Aided Molecular Design, 25(10):931-945.

Protein-ligand complexes are usually visualized three-dimensionally. For the quick analysis of docking modes as well as for a simple exchange of structural data between scientists, the two-dimensional visualization method PoseView has been developed. PoseView creates pictures of complexes in text-book style fully-automatically. PoseView is meanwhile linked to the Protein DataBank (PDB).

1. Stierand, K., Rarey, M. (2011) Consistent two-dimensional visualization of protein-ligand complex series . Journal of Cheminformatics, 3(21):Online-Publication.
2. Stierand, K., Rarey, M. (2011) Flat and Easy: 2D Depiction of Protein-Ligand Complexes . Molecular Informatics, 30(1):12-19.
3. Stierand, K., Rarey, M. (2010) Drawing the PDB - Protein-Ligand Complexes in two Dimensions . Medicinal Chemistry Letters, 1(9):540-545.
4. Stierand, K., Rarey, M. (2007) From Modeling to Medicinal Chemistry: Automatic generation of two-dimensional complex diagrams . ChemMedChem, 2(6):853-860.

1. Lessel, U., Wellenzohn, B., Fischer, J. R., Rarey, M. (2012) Design of Combinatorial Libraries for the Exploration of Virtual Hits
   from Fragment Space Searches with LoFT . Journal of Chemical Information and Modeling, 52(2):373-379.
2. Fischer, J. R., Lessel, U., Rarey, M. (2011) Improving Similarity-Driven Library Design: Customized Matching an Regio-Selective Feature Trees . Journal of Chemical Information and Modeling, 51(9):2156–2163.
3. Fischer, J.R., Lessel, U., Rarey, M. (2010) LoFT: Similarity-Driven Multi-Objective Focused Library Design . Journal of Chemical Information and Modeling, 50(1):1-21.
4. Fischer, J. R., Rarey, M. (2007) SwiFT: an index structure for reduced graph descriptors in virtual screening and clustering . Journal of Chemical Information and Modeling, 47(4):1341-53.

1. Lemcke, T., Dreher, J., Rarey, M., Totzke, F., Schächtele, C., Kubbutat, M. H. G., Kunick, C. (2011) Identification of Inhibitors of the Tyrosine Kinase c-Met by
   Structure-Based Virtual Screening . Molecular Informatics, 30(2-3):145-150.

1. Schellhammer, I., Rarey, M. (2007) TrixX: Structure-Based Molecule Indexing for Large-Scale Virtual Screening in Sublinear Time . Journal of Computer-Aided Molecular Design, 21(5):223-238.
2. Schellhammer, I., Rarey, M. (2004) FlexX-Scan: Fast Structure-Based Virtual Screening . PROTEINS: Structure, Function, and Genetics, 57:504-517.

1. Degen, J., Wegscheid-Gerlach, C., Zaliani, A., Rarey, M. (2008) On the Art of Compiling and Using `Drug-Like` Chemical Fragment Spaces . ChemMedChem, 3:1503-1507.
2. Paern, J., Degen, J., Rarey, M. (2007) Exploring Fragment Spaces Under Multiple Physicochemical Constraints . Journal of Computer-Aided Molecular Design, 21(6):327-340.
3. Degen, J., Rarey, M. (2006) FlexNovo: Structure-Based Searching in Large Fragment Spaces . ChemMedChem, 1(8):854-868.

A frequently occurring scenario is the necessity of redesigning a central part of a lead structure, the core of a molecule. The geometric fit of alterative cores plays a central role in this task. Within this project, we develop a database driven method for fast core replacement under pharmacophoric constraints named Recore, which is widely known and used today.

1. Maaß, P., Schulz-Gasch, T., Stahl, M., Rarey, M. (2007) Recore: A fast and Versatile Method for Scaffold Hopping Based on Small Molecule Crystal Structure Conformations . Journal of Chemical Information and Modeling, 47(2):390-399.

1. Reulecke, I., Lange, G., Albrecht, J., Klein, R., Rarey, M. (2008) Towards an integrated description of hydrogen bonding and dehydration: II. Reducing false positives in virtual screening using the HYDE scoring function . ChemMedChem, 3(6):885-897.